诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问丨陈坚：泰山上的《金刚经》摩崖石刻如何体现佛教中国化？******
中新社济南1月11日电 题：泰山上的《金刚经》摩崖石刻如何体现佛教中国化？
——专访山东大学哲学与社会发展学院宗教学系主任、佛教研究中心主任陈坚
作者 吕妍
作为中国五岳之首和古代帝王封禅胜地，泰山被列为世界文化与自然双遗产。泰山上的《金刚经》摩崖石刻是中国迄今所存面积最大的摩崖石刻佛经，刻在泰山中溪支流约1200平方米的缓坡溪床石坪上，构思奇巧，气势宏大。《金刚经》石刻缘何而来？佛教在中国化的进程中如何与中国艺术形式融合？山东大学哲学与社会发展学院宗教学系主任、佛教研究中心主任陈坚近日就此接受中新社“东西问”专访。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：佛教自传入后便与中国本土文化融合，创造了灿烂辉煌的中国佛教文化。中国的哲学、文学、书法、绘画等，不同程度地受到佛教影响，其中，摩崖石刻具体受到了哪些影响？
陈坚：佛教产生于古代印度，但传入中国后，经过长期演化，与中国本土的儒家和道家文化相融合形成了中国化的佛教，而这中国化的佛教反过来又促进了中国本土文化的发展，从而真正实现了“文明互鉴”意义。
泰安洪顶山摩崖石刻。受访者供图所谓“摩崖石刻”，广义而言就是人类在自然界的崖壁岩体上刻画和雕凿意在反映人类自身思想和实践的各种符号和图像。它起源于原始社会的“岩画”，后来随着人类文明的发展，摩崖石刻的内容也不断变化，日渐丰富。这在中国尤其表现为佛教传入后佛教题材的大量涌现，如甘肃敦煌石窟、大同云冈石窟、洛阳龙门石窟等，都是大型的佛教摩崖石刻群。至于规模较少或单体的佛教摩崖石刻，大江南北更是不计其数。
如果依主题分，那么中国摩崖石刻中数量最多的就是佛教摩崖石刻，它们既是记录佛教中国化漫长千年历程的“有生命的石头”，同时又是举世公认的中国文化艺术瑰宝。
中新社记者：佛教的《金刚经》为何会被刻在泰山的石壁上？这与《金刚经》蕴含的核心思想有关吗？
陈坚：从内容上看，中国的佛教摩崖石刻，包括石刻佛像、石刻佛经文句和石刻佛教名号。在山东众多的佛教摩崖石刻中，最著名的莫过于泰山经石峪的《金刚经》石刻，刻的是鸠摩罗什(343-413)译的《金刚般若波罗蜜经》(即通行本《金刚经》)之前16章，也就是从“如是我闻，一时佛在舍卫国祗树给孤独园”至“当知是经义不可思议，果报亦不可思议”，原文有2998字，现存1382字(含尚有痕迹者)，个个字大如斗，一尺见方，有“榜书之宗”的美誉。
泰山上的金刚经石刻。受访者供图南北朝时期，以泰山为中心的山东多地出现了大量摩崖石刻佛经，绝大部分都与《金刚经》义理相同亦即谈论“空观”的般若类经典，如徂徕山的《摩诃般若经》石刻和《文殊般若经》石刻、峄山的《文殊般若经》石刻、尖山的《思益经》石刻和《文殊般若经》石刻等。除了这些摩崖刻经，还有意在昭示“空观”的摩崖题名，如“文殊般若”“诸行无常，是生灭法；生灭灭已，寂灭为乐”“大空王佛”等。此外，泰山周边还有许多般若类经典的碑刻，如曲阜胜果寺的《金刚经》碑、兖州泗河和汶上水牛山的《文殊般若经》碑等。尤为重要的是，在洪顶山的《法洪铭赞》石刻，内容是印度僧人释法洪来到山东弘扬“空”观。
以上表明，南北朝时期，以讨论“空观”为内容的佛教般若学在山东地区非常流行，是中国佛教的一个缩影。因为中国化佛教，就是以般若“空观”为基础发展起来，是般若学在中国流行的直接结果，而《金刚经》则是对般若“空观”最经典最简洁的表达，雅俗共赏，僧俗共尊，是中国佛教史上最为流行的佛经，自古至今，具有极高的佛教和文化价值。
在中国古代，那些被认为有价值的东西往往会“勒石为记”予以赞美推崇，俾使流传存世。虽然学界对泰山刻《金刚经》还有种种不同的解释，但从以此经为代表的般若学与中国佛教的特别密切关系来看，“勒石为记”应该是最重要的原因。
中新社记者：《金刚经》在佛教中国化的过程中扮演了什么样的角色？
陈坚：《金刚经》是汉译般若类经典的代表，是佛教“般若思想”的精华所在。所谓“般若”，乃是梵语“Prajna”的音译，意为“空性智慧”，亦即领悟“空”的智慧，它是佛教的最高智慧。作为“五岳之首”的泰山乃是世界自然和文化双遗产，是中华民族的圣山。泰山文化集儒佛道三教于一身，它所蕴含的“圆融智慧”也是中华民族的重要智慧之一。从这个意义上来说，《金刚经》被刻在泰山上，应该是最完美地体现了佛教“空性智慧”和中华民族“圆融智慧”的“高峰对话”，结果即产生或印证了佛教中国化，如天台宗、禅宗等。换言之即，佛教的“空性智慧”和中华民族的“圆融智慧”共同参与了中国化佛教的建构。
泰山上的金刚经石刻。受访者供图《西游记》中孙悟空在取经过程中施展的七十二变就是《金刚经》中“空观”的体现：在纷繁复杂的情况下，不可执著于一个标准一种方法，只有随缘而变，才能解决问题。印度佛教是在印度文化土壤中产生的，有特定的印度之缘；同样地，印度佛教传入中国，因为中国文化的不同，必然随中国文化之缘而发展出中国化的佛教，这是《金刚经》“空观”的逻辑结论和题中应有之义，或者说，是以《金刚经》“空观”为核心的大乘佛教的内在要求。《金刚经》所说的“如来所说法，皆不可取，不可说”以及“若人言如来有所说法，即为谤佛”也可以理解为只有不执著于印度佛教才能开出中国化的佛教，这体现出《金刚经》对佛教中国化的意义。
基于“空观”的大乘佛教是个开放体系，佛教中国化正是在大乘佛教的开放体系中自觉实现。天台宗创始人智者大师(538—597)将这样的佛教中国化归结为“随情所立，助扬佛化”，其中的“情”就是中国文化之缘。
中新社记者：佛经是佛教文化传承的重要载体之一，佛经的汉译又是如何体现佛教中国化的？
陈坚：佛教的思想通过佛经来表达和传播。佛教传入中国就是从佛经的汉译开始，而佛教中国化也是从佛经的汉译开始。在汉译过程中，译者不是简单地移植印度佛经，而是充分考虑了译文如何与中国本土文化相适应。比如东晋时期道安法师(312—385)就曾提出，佛经汉译要遵循“五失本三不易”的原则(参见道安《摩诃钵罗若波罗蜜经抄序》)，大意是说，把印度语翻译成汉语并让中国人能读懂是不容易的(“三不易”)，因而在尽量保持佛经原意之下，有五种情况可以不必遵循原经文本而按照中国语言和文化的习惯来加以翻译(“五失本”)，这其实就是佛经汉译过程中的中国化。
江苏省南京市，大报恩寺遗址公园内的“汉文大藏经博物馆”中的金刚经雕版。视觉中国供图比如“五失本”之一是“胡经尚质，秦人好文，传可众心，非文不合，斯二失本也”，意思是说，印度佛经(“胡经”)重“质”不重“文”，而中国人(“秦人”)是“好文”的，所以翻译时不光是将其意思译出来，还要讲究译文的文雅和文学性，就像孔子所说的“质胜文则野，文胜质则史，文质彬彬，然后君子”。《金刚经》就是如此“文质彬彬”的“君子文”，有着极高的文学水准。《金刚经》之所以能成为中国佛教流传最广且雅俗共尊的佛经，与其译文之优美文雅有极大的关系。
中新社记者：佛教传入并与中国文化融合发展后，形成了具有本土特色的中国佛教，中国佛教会如何影响世界？
陕西西安，大雁塔和玄奘雕像同框。唐朝高僧玄奘在推动以佛教为代表的中外文化交流中起到重要作用。陈舒一 摄陈坚：所谓佛教中国化，其实就是印度佛教传入中国后与中国本土文化融合发展，最终发展出中国化的佛教。中国人根据中华文化发展了佛教思想，形成了独特的佛教理论，并使佛教从中国传播到了日本、韩国、东南亚等地。
佛教在古代沿着陆上丝绸之路和海上丝绸之路来到中国，并基于佛教“空性智慧”和中华民族“圆融智慧”，建立起以和谐与包容为根本理念的中国化佛教。当前，随着中国扩大开放以及“一带一路”倡议的实施，中国化佛教也会随着这个缘走向更广大的世界，为建设人类命运共同体提供和谐与包容的思想智慧。(完)
受访者简介：
陈坚，现任山东大学哲学与社会发展学院宗教学系主任；山东大学佛教研究中心主任；教育部人文社会科学重点研究基地山东大学犹太教与跨宗教研究中心副主任；中国佛学院普陀山学院天台宗研究生导师等。主要研究佛学、中国哲学、儒佛道三教关系、中西宗教比较。著有《无分别的分别——比较宗教学视野下的佛教》，《心悟转法华——智顗“法华”诠释学研究》《无明即法性——天台宗止观思想研究》《烦恼即菩提——天台宗“性恶”思想研究》等。
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